一、项目规模生产工艺方案 1、紫杉醇概述
紫杉醇具有复杂的化学结构，母核部分是一个复杂的四环体系，有许多的功能基团和立体化学特征，化学名称为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2’r，3’s）-n-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分子由3个主环构成二萜核，上连1个苯异丝氨酸侧链，分子中有11个手性中心和多个取代基团，分子式为c47h51no14，相对分子质量853.92，元素百分比（%）c：66.41，h:6.02，n:1.64，o:26.23。紫杉醇结构式为：
紫杉醇为白色结晶性粉末，无臭，无味，在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙酉迷中微溶，在水中几乎不溶。甲醇制3mg/ml的溶液，比旋度为-48℃~56℃。甲醇制15μg/ml的溶液，在227nm处有最大紫外吸收， 10mg紫杉醇加甲醇溶液10ml溶解后应澄清无色。紫杉醇注射剂是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗每咸的g2和m期，适用于卵巢癌和乳腺癌及nsclc的一线的二线治疗。用于头颈癌、食管癌、精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等治疗，静脉给予紫杉醇注射剂，药物血浆浓度呈双曲线，蛋白结合率89%~98%，主要在肝脏代谢，随胆汗进入肠道，经粪便排出体外（﹥90%），经肾清除只占总清除的1%~8%。
红豆杉浸膏
1.1操作过程：
（1）浸提：将原料投入提取罐内，干红豆杉每罐填装约1.2吨的原料，加入约4吨的甲醇浸提，温度为45±5℃，每遍循环浸提大于4小时，浸提完成后，将浸提液排入浸提液储罐中，进行蒸汽吹渣，温度控制在85±5℃,压力小于等0.2mpa，回收残余的甲醇溶液，吹渣结束后，将废渣移到废料堆场集中处理。
（2）浓缩：浓缩温度控制在45±5℃，真空度控制在-0.07±00.1mpa，浸提液浓缩至比重达到0.95~1.05时，将浓缩液放出到专用的储罐中。
（3）萃取：将计量后的浸提浓缩液注入萃取罐，加入醋酸乙酯（按物料：醋酸乙酯=1：1），萃取三次，将醋酸乙酯层重液排入指定贮罐，将贮罐内的醋酸乙酯液抽入浓缩锅进行初浓缩预处理，温度控制在45±5℃，待浓缩液比重达到1.40±0.05时，将浓缩后的醋酸乙酯液排入指定贮罐中。
（4）干燥：将浓缩后的醋酸乙酯萃取液抽入蒸发罐内，罐内温度不超过45±5℃，真空度为-0.06±00.1mpa，浸膏置真空干燥箱内干燥，干燥完成后，取出产品，凉干，敲碎，经检验合格后即成为紫杉醇浸膏，用铁桶封装，入库阴凉保存。
1.2紫杉醇粗制工艺步骤
1.2.1操作过程
（1）配料、装柱：将紫杉醇浸膏约100kg按物料、重量比1：1的比例加入100-200目的硅胶搅拌均匀，真空干燥，装柱。
（2）一次层析、浓缩：配制不同极性的淋洗液（乙酸乙酯：正已烷=3：7和3：2两种淋洗液）淋洗，根据检测结果分别收集不同组分，将含紫杉醇的收集液选出，浓缩。
（3）二次层析、浓缩：将浓缩后的紫杉醇收集液按物料比硅胶1：1（v：w）加入100～200目的硅胶，搅拌均匀，装柱，淋洗液淋洗。根据检测结果分别收集不同组分，将含紫杉醇的收集液选出，浓缩。
（4）脱色、结晶、干燥：加甲醇溶解后，按（物料：活性碳=3：1）称取一定量的活性碳脱色，将脱色后的溶解液，缓慢加入水结晶，干燥，干燥后的固体即为紫杉醇半成品。
1.2.2 操作过程
（1）配料、上柱
紫杉醇半成品原料，将原料按1：3（g/ml）的比例溶解在醋酸乙酯中，用200-300目的硅胶湿法装柱，加入不同极性（甲醇/醋酸乙酯=3‰、6‰、12‰；配制极性的偏差在±0.5‰）的洗脱液对填装的原料进行梯度洗脱，检测，将含高紫杉醇的收集液选出。
（2）浓缩：将上述收集液，真空浓缩。
（3）结晶、干燥（十万级洁净区）
将物料用丙酮溶解（物料：丙酮=1：15w/v），待溶解完全后按1：2（v/v）的比例缓慢加入石油醚，边加边搅拌，析出大量白色结晶颗粒后，停止搅拌，静置2~4小时。结晶完成后晶体用石油醚洗涤，洗涤2~3次，每次不低于1l，真空过滤抽干表面残留溶剂。真空干燥8~12个小时，烘干，干燥失重应≤0.8%，粉碎，填写请验单送化验室检验，含量≥98.5%以上的紫杉醇则成为最终合格产品。
（4）包装：将紫杉醇成品精确称重，按批生产指令规定的包装规格（100g/包、500g/包）用铝塑复合膜包装袋包装，热合封口，外套聚乙烯塑料袋，最后再用纸盒包装。
二、项目建设工程方案
1、项目工程建设规划
建立年处理1500吨红豆杉，年产紫杉醇100公斤，7-木糖-10-去乙酰紫杉醇、10-去乙酰基巴卡亭ⅲ10-dabⅲ100公斤。
2、项目产品种类、产量和主要技术指标
技术
系统
起 始
原 料
产品
种类
技术指标
产 量
备 注
提取及前处理
500-1000吨鲜枝叶
总紫杉烷类粗提物
① 提取率＞90%；
② 10000kg/日
③ 0.1‰taxol、0.3 ‰7-木糖10去乙酰紫杉醇等
5.0-10吨浸膏
环保、节约和高效
工业色谱制备
浸膏
紫杉醇、10-dabⅲ、
7-木糖类紫杉烷等
① 紫杉醇回收率＞60%，纯度≥99.5%；
② 10-dabⅲ回收率＞80%，纯度≥95%；
③ 7-木糖类紫杉烷回收率＞80%。
① 25-50kg紫杉醇；
② 60-100kg 50% 7-木糖类紫杉
③ 50-100kg 50% 非紫杉醇的紫杉烷。
高标准控制方法，工艺稳定，色谱系统选择性高。
3、红豆杉提取纯化生产线项目设计规模及主要经济指标
序号
指标名称
单位
指标
备注
1
设计规模
（年处理红豆杉）
吨
1500
年生产能力（产成品）
公斤
100
2
年工作日
天
250
每日二班制
3
主要原材料、燃料
甲醇、正己烷、乙酸乙酯等
吨/年
108
燃料煤
吨/年
150
包装材料
公斤/年
350
4
公用系统消耗
循环水
米3/年
1000
自来水
米3/年
4000
电
万度/年
10
5
“三废”排放量
废水
万米3/年
0.4
主要为清洁用水
废渣
吨/年
1400
6
年运输量
吨/年
3000
其中：运入
吨/年
1500
运出
吨/年
1500
7
总定员
人
85
生产及辅助工人
人
65
技术人员
人
10
管理人员
人
10
8
总投资额
万元
2000
9
新增销售收入
万元/年
5000
10
新增利税
万元/年
2000
4、工程设计原则
（1）在保证环保的基础上，建设适宜产品工业化生产的厂房及相关设施，积极采用国内成熟的先进工艺和设备，以保证产品质 量，节约能源，提高劳动生产率和经济效益。
（2）工程设计符合国家药品生产质量规范要求（gmp）要求。
（3）工程设计遵守现行防火、安全、卫生、环保、劳动保护等有关规范、规程、法规。
（4）严格质量管理制度，树立质量第一思想，确保工程质量。
（5）建设工艺优化、全管道封闭式的产业生产线。
5、车间设计与布置
（1）车间根据工艺和gmp的要求，精制、烘干、内包装，按医药洁净厂房设计建设，其余均按一般工业或民用建筑标准设计建设，在建筑设计造形上全厂区按统一风格考虑，造型力求简洁、新颖、富有时代气息，外墙装饰采用浅黄色涂料粉刷，营造一个具有现代化、花园式的医药生产企业形象。
（2）车间平面布置按照工艺流程需要和gmp要求合理、紧凑地进行布置，人流和物流分开，避免人、物流混杂，并在有与生产相适应的原辅料、半成品、待验品及工用具存放室，根据生产工艺要求和需要划分不同级别的洁净区（室）洁净（室）争为十万级、一万级两个等级。
6、公用系统供应
（1）给水：给水总管由开发区市政自来水管网引入厂区，以供生产生活用水。水质符合饮用水标准，并能满足厂区生产和生活需要。
（2）排水：厂区排水主管道采直径500mm水泥混凝土管，分管道采用直径200-300mm水泥混凝土管；生活用水（除粪便水）和一般清洗生产用水直接排放；粪便污水经化粪池处理后排放，生产过程中含酸碱的废水经过化学处理后排入地埋式污水处理池处理合格后排放。
（3）洁净厂房内的给排水（包括其它管路）干管布置在技术夹层内或埋设地面下，输送纯水、管材采用低碳优质不锈钢管与相应材质的阀门，生产用的冷却和冷凝水循环使用。
4 供电：车间电力线路由开发区引入，采用电缆埋地或架空方式引入厂区配电室，由配电室采用电缆地方式引入厂房。采用低压双路供电方式，电力线路采用地埋和架空方式引入配电室，配电室高级在厂区东南角、变压器总容量为500kva，由配电室采用电缆地埋方式引入厂房配电室供各部使用，厂房周围埋设电气安全接地金属带。供电系统分电力和照明两个系统，系统形式放射式，各设电压、电流测量表和电能计量表，各单位的电源均分电力和照明两路，导线嵌装墙风或埋设地面下；车间内设电气安全接地线，车间洁净区照明度设为300lx，其它生产区域设为200lx，洁净区内设事故照明，灯具选用嵌式净化荧光灯。
5空调净化及采暖接地线：
根据生产工艺和gmp要求，车间洁净度为10万、万级，局部100级，车间非洁净区域冬天采用蒸汽采暖，夏天采用负压降温通风系统，空调净化系统空气处理过程为：空气在空调机组内先进行处理，再经初效、中效、高效过滤器过滤，最后由风机通过风管经高效过滤器后送入洁净区。气流组织为顶部送风通过下侧回流从顶部排出，对易产生粉尘的岗位，设置局部排风系统，经室外除尘装置排放室外。

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常州市天瑞干燥设备有限公司
李经理
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常州市郑陆镇开发区工业园