在南太平洋的万顷碧波中，有一座孤零零的小岛，它离南美大陆智利约3000公里，离太平洋上其它岛屿距离也很远，它就是神秘诱人的复活节岛（当地称“拉帕努伊 岛” ， rapa nui）。复活节岛以其巨大石雕像而著名，岛上有约600座以上的大石雕像，1964年，加拿大麦基尔大学的斯坦利斯科利纳在这座岛上采集了一份土壤样本。随后，在蒙特利尔，惠氏的研究者从中发现了由 streptomyces hygroscopicus表达的一个化合物，可作为潜在的抗真菌药物，研究者根据其发现地将其命为雷帕霉素（rapamycin）。
   雷帕霉素，又名西罗莫司，属于大环内酯类化合物。
   起初雷帕霉素被作为低毒性的抗真菌药物,1977年，人们惊讶的发现该药物还具有免疫抑制的作用，并且效果显著。之后，雷帕霉素作为抗菌剂的开发之路就此终止，科学家开始在另一领域开发它的药用潜力——qi官移植。如果假设移植之后人体免疫系统能够保持受控，新的器官将不会被排斥。临床试验证明了这一观点的正确性。1999年，fda批准雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植，商品名为“雷帕鸣”。
   雷帕霉素及其结构
   20世纪80年代，美国国家癌症研究中心（nci）又发现西罗莫司有抗肿瘤作用。不过其药物动力学性能不好，所以未开发其上市。随后又发现它具有预防冠状动脉再狭窄与治疗神经退行性疾病的作用。
   20世纪90年代，发现西罗莫司以抑制细胞生长周期的方式抑制肿瘤细胞繁殖，由此发现了雷帕霉素作用于一种并未曾被标识的蛋白，并将其命名为“target of rapamycin”，即通常所说的tor蛋白。惠氏公司在西罗莫司基础上进行修饰，合成替西罗莫司（temsirolimus，cci-779），仅用于抗肿瘤。随后诺华公司将依维莫司（everolimus，rad001）推向市场，它既可以作为免疫抑制剂治疗肾移植和肝移植的免疫排挤反应，又可以作为抗肿瘤药治疗肾癌、ru腺癌和胰腺癌等。
   之后，各科研团队开始勘察tor蛋白与细胞内其他成分之间的相互作用，并揭示了分子信号通路在疾病发展中的关键作用。2006年，powers的研究成果证实对酵母进行雷帕霉素处理能显著延长其寿命。blackwell等人发现雷帕霉素同样能够延长秀丽线虫的寿命。雷帕霉素抑制tor信号从而部分解除了tor对于保守的转录因子daf-16/foxo和skn-1/nrf的抑制作用，活化的daf-16和skn-1参与调控线虫对环境、代谢和蛋白毒性压力的响应，有助于生物体寿命的延长。
   这一发现证明了tor蛋白是控制细胞新陈代谢和生长的总开关。
   于是，科学家们开始研究雷帕霉素的其他用途，尤其是对于癌症的治疗。2007年起，雷帕霉素的两种衍生物开发用于治疗癌症，分别为辉瑞公司的坦罗莫司和诺华公司的依维司。
   在2009年，nature杂志上的一篇报道引起人们的广泛关注，科学家们发现雷帕霉素可以延长雌性小鼠的寿命约15%，雄性小鼠寿约10%。harrison等人在老鼠出生后的第600天开始喂食雷帕霉素，结果发现相比于对照组，雷帕霉素处理组小鼠的寿命有了显著的增加，延缓了衰老的进程。science评价称：“这一研究首次证明了药物可以延长哺乳动物的寿命”。从此之后，雷帕霉素成为衰老生物学领域中的明星化合物。
   tor蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象
   因为越来越多的动物及临床实验表明，抑制哺乳动物细胞中的tor蛋白的活性，能降低多数老年相关疾病的发病风险，比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、ⅱ型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。这也使得雷帕霉素可能真正成为历史上众多帝王争相追逐的“长寿药”。
   雷帕霉素是否同样适合用于延缓人类的衰老？
   德克萨斯大学的dean kellogg及其同事给80-90岁的老人服用了半剂量（相当于接受移植病人服用剂量的一半）的雷帕霉素共16周，发现仅有一例表现出副作用。更令人欣慰的是，随着实验的推进，被试者的行走能力得到了很大的改善。kellogg认为，雷帕霉素有朝一日可能被应用于延缓人类的衰老
   此外，美国国立卫生研究院（nih）院长francis collins教授于2011年发表在science translational medicine上的研究结果显示：对儿童早衰症（hgps）病人的成纤维细胞进行低剂量的雷帕霉素处理，可以诱导细胞通过自噬作用清除错误折叠的蛋白质，从而显著延长细胞的“寿命”。collins教授指出雷帕霉素很可能为早衰症儿童带来福音。虽然有很多的研究者都对雷帕霉素持有积极的态度，但也有不少人对其安全性表示担忧。
   2013年science的报道指出，服用雷帕霉素的患者会产生胰岛素抵抗等副作用，但这些副作用大多是在qi官移植的病人中发现的，可能不具有代表性。关于雷帕霉素在健康人群尤其是老年人中的作用，目前还缺乏足够的实验证据。美国南加州大学教授valter longo也指出，“虽然雷帕霉素在实验中能延长寿命，但是其作用的通路也参与细胞正常功能的调控，只有当我们进行更多的研究证实其安全性后，才能够用于延长人的寿命”。随着人们对雷帕霉素及其类似物作用机制和不良反应的深入研究，zui终寻找到能够延缓衰老，提高老年人生活质量的药物可能并非遥不可及。
   雷帕霉素大事记
   tor是现在生物学的研究热点，每个月都有新的学术论文以此为主题。
   雷帕霉素及其靶标tor蛋白的发现对于生物科学来说至关重要，也给学术界和工业界的科学家们创造了一笔财富宝藏。科学家们随后开发了许多雷帕霉素的半合成衍生物，并在很多看似不相干的疾病治疗领域筛选其生物活性。这些化合物分子与疾病间的相互作用在雷帕霉素和tor蛋白被发现之前并不为人所知。
   这也许就是雷帕霉素持续给予人类的礼物。
   复活节岛上至今伫立着纪念雷帕霉素发现的ji念碑

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